本文作者为首都医科医院冯文雅和刘钢，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十一期。
综述目的单纯疱疹病毒脑炎（HSE）是单纯疱疹病毒-1型（HSV1）原发感染后较为罕见的并发症，至今其致病机制仍未明确。
综述方法对既往HSE遗传易感性的相关文章进行检索与回顾，总结HSE的遗传易感性研究进展。
最新进展鼠模型的研究已经揭示不同宿主基因在HSE的保护性免疫方面存在重要作用，同时还证实干扰素I型在抗HSV-1免疫方面不可或缺，为HSE起因于宿主基因这一理论提供了依据。与人HSE相关的易感基因相继被发现，包括STAT1、NEMO、UNC93B、TLR3、TRAF、TRIF、TBK1，证实至少一部分患儿因上述基因突变损伤了中枢神经系统HSV-1感染后的TLR3-IFN免疫通路，导致IFN-α、IFN-β、IFN-λ产生减少或消失。
总结HSE可起因于单基因原发免疫缺陷，损伤了中枢神经系统中依赖TLR3、UNC93B的IFN-α/β和IFN-λ的产生。这些发现不仅有助于解读人体对HSV1的免疫过程，还有助于HSE的诊断与治疗。
引言
单纯疱疹病毒脑炎（HSE）是西方国家最常见的散发性病毒性脑炎，年发病率为2~4/万[1-4]。尽管HSE患者可以发生于任何年龄，但仍存在2个发病高峰人群，分别为6月~3岁婴幼儿和50岁以上成人，前者主要与原发感染相关，而后者主要反映病毒的再激活[5,6]。根据病毒血清型的不同，HSE分为单纯疱疹病毒1型（HSV-1）脑炎和单纯疱疹病毒2型（HSV-2）脑炎，其中由HSV-1引起的脑炎，约占HSE的90%，故本文主要针对HSV-1脑炎进行讨论。
HSV-1以不同的方式感染全世界85%的青壮年,但基本不引起明显临床症状，儿童HSE是HSV-1原发感染较为罕见的并发症[7]。本病多起病急、病情危重、病死率高，可造成脑毁损性病变。年阿昔洛韦的使用降低了其病死率，但多数患儿仍遗留有不同程度的神经系统后遗症，包括反复癫痫发作，智力发育延迟等[8]，短期及长期预后较其他病毒性脑炎差[9]。阿昔洛韦对于HSE患儿存活率的改善为长期随访提供了可能，此类研究证实HSE可以发生于对其他常见感染具有正常免疫力的健康儿童，此类儿童不存在明显免疫缺陷，对于HSV-1其他形式的感染也无明显易感性，且对其他感染源均存在免疫力，包括其他病毒。HSE大都为散发，未发现已知先天免疫缺陷患者，如缺乏自体T细胞的重症联合免疫缺陷病和先天白细胞缺乏症患者易患HSE，因此HSE患儿仍存在正常的T细胞和B细胞对HSV-1进行应答。此外，目前尚无报告提出HSE存在明显环境危险因素，如不存在地域性或季节性HSE，且无人与人之间传播的依据[10]。儿童HSE仍是罕见的、具有破坏性的，发病机制未知的病毒感染性疾病。但有趣的是，自年开始相继出现散发家族性HSE病例报告，患者虽存在血缘关系，但发病时间均间隔数年（表明他们有共同的宿主因素，而并非被同一病原所感染），加之当前关于感染性疾病遗传易感性的报告层出不穷，如结核感染性疾病，我们可以推测孟德尔缺陷导致的HSE遗传易感性是部分HSE患儿的致病机制。近期相关研究也发现至少对于一部分儿童，HSE是由中枢神经系统HSV-1原发感染的免疫过程中存在某种单基因缺陷引起[11]。
人HSE的遗传倾向
鼠模型研究已经通过敲除干扰素（IFN）受体（IFNAR1或IFNAR2）小鼠证实了干扰素I型，即IFN-α/β在广泛防御病毒感染，尤其是鼠巨细胞病毒（CMV）方面的重要作用。与此同时，干扰素III型，即IFN-λ也同样被证实在鼠防御病毒感染的保护性免疫中起重要作用。但动物模型存在本质上的局限性，因仅是模仿，并不能完全反映人类疾病情况。虽然针对人遗传学研究存在一定限制，但近年针对人HSE的遗传学方面已有了很大进展。虽然原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）患者中没有HSE病例，多数病例散发出现，但有研究已经证实人类HSE存在遗传倾向[12]。年Lerner第一次报告了来自同一家庭的两姐妹患HSE的病例，提出HSE可能具有遗传倾向。此后国外相继出现两例家族性HSE的报告，患者均为同一家族的兄弟或姐妹，研究者认为导致此现象的原因可能为HSV特殊神经毒力病毒株的传播或遗传因素的影响，但患者发病时间均间隔数年，考虑这些患者并非被相同病毒感染，而是遗传倾向在HSE发病机制中起到了强大的作用[13-15]。
法国针对HSE的流行病学调查显示，HSE虽然散发出现，但14%儿童为近亲父母所生,提示其可能存在强大的孟德尔遗传基础。目前并未出现相关报告证实这些病例与HSV-1特殊病毒株相关，表明病毒毒力的变异对本病并未起决定性作用。基于此我们认为，一部分HSE儿童，特别是HSE原发感染的儿童，由于在对HSV-1的固有免疫应答过程中存在孟德尔缺陷，导致存在HSE遗传倾向。另有其他研究者已通过复杂的遗传学方法证实了载脂蛋白E与面部疱疹和HSE相关，且基于对其他感染易感性的发现，如白细胞介素（IL）-12与IFN-γ与结核感染性疾病[16]，均可以说明应用孟德尔方法对HSE潜在的遗传学诱因进行研究势在必行。此外考虑到IFN在鼠抗病毒免疫中作用强大，针对人类IFN缺陷患者的研究逐步深入，HSE的致病机制逐渐清晰，开启了对干扰素诱导过程中其他组分，如Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）的探究。本文将聚焦于对IFN的免疫应答产生广泛损伤、潜在影响多重感染的基因，以及HSE易感性的单基因。
与HSE等感染性疾病广泛易感性相关缺陷
STAT1缺陷
信号转导与转录激活因子1（STAT1）是一个IFN受体的下游蛋白，主要通过生成转录因子干扰素刺激基因因子3（interferonstimulatedgenefactor3，ISGF3）和γ活化因子(gamma-activatedfactor，GAF)上调IFN应答基因，进而对IFN-α、IFN-β、IFN-λ或IFN-γ分别进行应答[17]。STAT1杂合功能缺失种系突变会选择性损伤IFN-γ依赖的GAF应答，损伤STAT1磷酸化或DNA结合活性，但却可保持完整的IFN-α/β依赖的ISGF3应答。这些患者由于IFN-γ应答受损，呈现出常染色体显性分枝杆菌疾病。但年，Dupuis等[18]第一次报告了由STAT1完全常染色体隐性突变导致STAT1蛋白表达完全丧失，且失去对IFN-γ，IFN-α/β和λ应答能力的三个分枝杆菌合并病毒性疾病的病例，其中一例患儿死于HSV-1中枢神经系统感染。
第一例STAT缺陷患者的报告发布后，HSE可能起因于人类特殊基因突变这一假设第一次被提出。年Pasieka等通过应用两种HSV-1病毒株：KOS[野生型（WT）]和Δvhs，分别感染正常小鼠和STAT1缺陷小鼠，发现三种不同结果：病毒清除，未引起神经系统疾病（Δvhs感染的正常小鼠）；引起神经系统疾病后病毒清除（Δvhs感染的STAT1缺陷小鼠和WT感染的正常小鼠）；引起神经系统疾病后死亡（WT感染的STAT1缺陷小鼠），进一步证实了HSE可能起因于人类特殊基因突变这一假设[19]。Pasieka认为小鼠的基因特点可以解释此现象，说明正常STAT1依赖的信号通路对中枢神经系统内病毒感染后的免疫应答过程的重要作用。STAT1基因缺陷一方面可导致IFN-γ应答缺陷，增加结核感染的易感性，另一方面可导致IFN-α、IFN-β和IFN-λ应答缺陷，导致此类人群易患病毒感染性疾病，如HSE。这一结论与早前研究所证实的IFN-I和STAT1在鼠HSE模型中的重要作用是一致的[20、21]。不同的STAT1突变可以让我们更深入的剖析宿主应答中依赖STAT1的IFN免疫过程对于抵抗不同感染的重要作用，特别是证明了IFN-α、IFN-β或IFN-λ在控制不同病毒感染，包括中枢神经系统感染中HSV-1感染的重要作用。
NEMO缺陷
STAT1基因缺陷的相关研究证实不久，一例细胞核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）必要调节蛋白（NF-κBessentialmodifier，NEMO）基因突变的反复分枝杆菌感染患者被发现患有致死性的HSE，而这一报告将HSE的基因诱因聚焦到NEMO上。NEMO是IKK复合体的调控单位，可以激活NF-κB通路，从而调节目标基因的表达[22]。NEMO中的下效基因决定X连锁先天性外胚层缺陷（EDA-ID）的症状[23]，且与多种发育特性和多种感染性疾病相关，包括分枝杆菌、病毒、真菌疾病[24]。NEMO的突变可以完全阻断NF-κB的激活或使其激活程度减低，进而导致患者的成纤维细胞表现出极低水平的TLR3以及IFN-α、IFN-β，众所周知这两种产物对于控制病毒感染均非常重要[25]。近期研究显示NEMO存在于病毒感染后的IRF3磷酸化过程中，阐明了NEMO在病毒性疾病中的作用。IRF3激活对于IFN-α/β的产生非常重要，其可诱导有效的抗病毒应答，该机制解释了NEMO缺陷HSE患者体内低水平的IFN-α/β产量这一现象。
年AudryM报告一例携带NEMO基因（-insC）突变的外胚层发育不全合并免疫缺陷患儿，其患有化脓性感染、分枝杆菌疾病以及HSE，这一病例再一次将HSE的分子机制与NEMO相联系。该患者的成纤维细胞和血细胞经病毒刺激、TLR3应答后产生的IFN-α、β和λ减少[26]。对该患者来说，其似乎能够解释HSE的发生原因。同年Audry等对10个携带不同NEMO突变的SV40成纤维细胞进行TLR3刺激，并检测其应答水平。研究发现所有细胞生成的IFN-β、λ存在不同程度的减少[26]。事实上另有8位携带NEMO不同突变的患者虽表现出不同程度IFN-α/β,IFN-λ受损，血清反应阳性，但均未患HSE，由此推断所有NEMO缺陷患者可能均对HSE存在潜在的易感性，但其临床表现不完全相同。但无论如何，NEMO在诱导产生IFN-I和IFN-III中发挥的作用可能与病毒性疾病存在着密不可分的关联，以TLR3-IFN通路与HSE尤为显著。因此，与STAT1缺陷相同，NEMO缺陷同样侧面反应了存在于IFN-α、IFN-β和IFN-λ产生和应答过程中其他基因的重要性。
与HSE的特殊易感性相关缺陷
UNC93B缺陷
STAT1和NEMO突变与HSE的相关研究为HSE遗传易感性的研究奠定了基础，年Tabeta通过对“3d”，一种隐性N-乙基-N-亚硝基脲诱导突变和表型进行研究，发现“3d”鼠模型体内对TLR3、TLR7、TLR8、TLR9应答的细胞因子受损，且抗原呈递过程存在缺陷，对鼠巨细胞病毒高度易感，同时影响IFN-I的产生[21]。通过定位鉴定，发现“3d”为UNC93B的错义等位基因。UNC93B为内质网跨膜蛋白，连接于TLR3和TLR9的跨膜区，参与抗病毒干扰素的生成过程。研究表明固有免疫对核酸及外源性抗原提呈过程需要UNC93B的参与，至少对于鼠来说，UNC93B对于TLR的下游信号转导非常重要，UNC93B第一次被证实在鼠宿主防御中起到重要作用。
年存在常染色体隐性UNC93B缺陷的人孤立HSE（isolateHSE）病例第一次被报告，Casrouge[28]等人发现HSE患者的外周血单核细胞同样不能对TLR3、TLR7、TLR8、TLR9产生应答而生成IFN-I，这一点与“3d”鼠模型相似，通过对UNC93B基因测序，发现二者均存在UNC93B1基因缺陷（del4和GA），使UNC93B蛋白表达和功能完全丧失，与此同时患者成纤维细胞中的TLR3信号转导过程也被阻断，导致抗病毒干扰素的减少，直接造成患者成纤维细胞内病毒复制及细胞死亡数的增加，易患HSV-1相关脑炎。年Tebeca等提取人永生成纤维细胞并进行体外TLR3的激活，进而应用同位素标记进行蛋白质组学研究，对正常人、UNC93B缺陷HSE患者及不明基因缺陷HSE患者的成纤维细胞分别进行检测，结果发现UNC93B缺陷患者不能正常激活TLR3启动下一步信号转导，且其IFN-β产量较正常被试者及不明基因缺陷HSE患者均降低，再一次证实了UNC93B缺陷为HSE的易患因素。但事实证明这种病毒相关的易感性可以通过补充充足IFN-α2b弥补，表明IFN的产量可以影响病毒感染性疾病的易感性[29]。虽然多种TLR的转导受影响，但UNC93B缺陷患者仅患HSE，无系统性或皮肤HSV-1播散，亦无其他严重病毒感染，提示IFN的产生依赖于UNC93B，且至少对于一些儿童来说，这一过程对于中枢神经系统中针对HSV-1原发感染的保护性免疫至关重要[24]。常染色体隐性UCN93B缺陷是第一个被发现引起儿童孤立HSE的遗传诱因，其也为儿童HSE可能起因于单基因缺陷这一理论提供了依据[27]。
TLR3缺陷
常染色体隐性UNC93B缺陷提出后，研究焦点随即聚焦到与UNC93B连接的TLR（TLR3、TLR7、TLR8、TLR9）。IL-1受体关联激酶4（IL-1receptorassociatedkinase4，IRAK-4）存在于除TLR3以外的所有TLR介导的信号通路中，携带IRAK-4突变的患者均未患病毒感染，说明通过TLR7、8、9产生的IFN-α、IFN-β对于病毒感染来说是多余的。基于此，TLR3仍是HSV-1感染后联系UNC93B与干扰素生成的桥梁。TLR3在中枢神经系统固有细胞（residentcell）和外周神经元中表达，其在内质网中能够识别由双联DNA复制而来的双联RNA，并诱导产生干扰素，进而阻止HSV-1病毒的进一步复制，可以控制HSV-1通过上皮细胞进入中枢神经系统[30]。针对TLR3的研究揭示了TLR3-UNC93B-IFN-α、β、λ信号通路对于中枢神经系统内HSV-1相关免疫的重要性[31]，并定义了第一个人类TLR病。Zhang认为HSE患儿因TLR3突变导致对HSE的选择易感性增加[32]。其报告两个无血缘关系且既往体健的法国HSE患儿，二人均携带有相同的TLR突变（PS），造成了常染色体显性TLR3缺陷，提取其成纤维细胞进行体外HSV-1、VSV刺激实验，发现其产生的IFN-β及IFN-λ较正常被试者显著减少，水泡性口炎病毒（VSV）刺激6h后，其中一例患者的细胞内出现了高水平的病毒复制，二者细胞存活率较正常被试者显著降低。后续研究发现对从该患者体内提取的细胞加用重组干扰素IFN-α2b可以逆转表型，控制病毒感染造成的细胞死亡以及病毒复制。
年Guo等再次报告一例常染色体隐性TLR3缺陷HSE患儿。该患儿白细胞及成纤维细胞中的基因组DNA（gDNA）和互补DNA（cDNA）存在两个复合杂合突变（C-T、G-T），使TLR3的外功能区丧失应有的功能，阻止其Toll受体域的翻译。该患者的成纤维细胞接受Poly（I:C）刺激后不能对TLR3产生应答，废除了对IFN-β和IFN-λ的诱导，同样引起了病毒的高水平复制及细胞死亡，但其外周血单核细胞及单核巨噬细胞对Poly（I：C）的应答正常[33]。对患者的细胞进行全基因转录组分析，发现在白细胞内TLR3对于双链RNA（dsRNA）应答过程并不必要，因为存在其他dsRNA感受器发挥着重要作用。但相反，中枢神经系统中的固有细胞，如成纤维细胞，却依赖TLR3对HSV-1进行应答[34]，故TLR3对于中枢神经系统内抗HSV-1免疫必不可少，TLR3常染色体显性和隐性缺陷为继常染色体隐形UNC93B缺陷后另一个证实引起孤立HSE的遗传缺陷。
TRAF3缺陷
TRIF缺陷
TBK1缺陷
结论与展望
（此处内容略，具体请见全文）
（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他白癜风治疗的方法北京一次治疗白癜风需要多少钱