全文卡培他滨维持治疗加最佳支持治疗与

翻译：李文华a；刘道静a；杨秋辉a；吴骁凡a；

审校：叶智敏b

a中国科医院-温州医科大学联合培养硕士研究生；b中国科医院头颈放疗科

引用此文：Guo-YingLiu，etal.EffectofCapecitabineMaintenanceTherapyPlusBestSupportiveCarevsBestSupportiveCareAloneonProgression-FreeSurvivalAmongPatientsWithNewlyDiagnosedMetastaticNasopharyngealCarcinomaWhoHadReceivedInductionChemotherapy:APhase3RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.Feb17.

doi:10./jamaoncol...

摘要

重要性

卡培他滨维持治疗可改善各种类型癌症患者的生存结果，但有关卡培他滨维持治疗在转移性鼻咽癌(NPC)中的有效性和安全性的数据有限。

目的

探讨卡培他滨维持疗法治疗转移性鼻咽癌的有效性和安全性。

设计、设置和选择

这项随机3期临床试验于年5月16日至年1月9日在中山大学癌症中心进行，例新诊断的转移性鼻咽癌患者在接受紫杉醇、顺铂和卡培他滨诱导化疗4~6周期后获得疾病控制。最后的随访日期是年5月30日。所有的疗效分析都是在意向治疗人群中进行的。

干预

符合条件的患者被随机分配(1：1)接受卡培他滨维持治疗(mg/m2，每日2次，第1-14天口服)，每3周加最佳支持治疗（BSC）(卡培他滨维持组)，或在诱导化疗4-6周期后单独接受最佳支持治疗（BSC）。

主要结局和指标

无进展生存(PFS)，次要终点是客观应答率、应答期、总存活率和安全性。

结果

本研究包括名患者(84名男性(80.8%)；中位年龄47岁[IQR，38-54岁])，其中52名患者被分配到卡培他滨维持组，52名患者被分配到BSC组。经过平均33.8个月(IQR，22.9-50.7个月)的随访，卡培他滨维持组有23例(44.2%)进展或死亡事件，而BSC组有37例进展或死亡事件(71.2%)。卡培他滨维持组的中位PFS(35.9个月[95%CI，20.5个月~未达])显著高于BSC组(8.2个月[95%CI，6.4-10.0个月])，风险比为0.44(95%CI，0.26-0.74；P=0.)。与BSC组相比，卡培他滨维持组的客观有效率(25.0%；40.0个月)和中位有效时间(分别为25.0%(13例)和11.5%(6例)；中位有效时间分别为40.0个月[95%CI，未达-未达]和13.2个月[95%CI，9.9-16.5个月])，明显高于BSC组。维持治疗期间最常见的3级或4级不良事件是贫血(6/50(12.0%))、手足综合征(5/50(10.0%))、恶心呕吐(3/50(6.0%))、疲劳(2/50(4.0%))和粘膜炎(2/50(4.0%))。卡培他滨维持组没有与治疗有关的死亡病例。

结论和结果

在这项3期随机临床试验中，卡培他滨维持疗法显著改善了新诊断的转移性鼻咽癌患者的PFS，这些患者在接受卡培他滨诱导化疗后获得了疾病控制。卡培他滨的毒性作用可控。

鼻咽癌(NPC)是一种地理分布不平衡的头颈部恶性肿瘤，在华南、东亚、东南亚和北非尤为常见。全世界每年报告的鼻咽癌新发病例约为12.9万例，死于鼻咽癌的病例约为7.3万例。在新诊断的患者中，同期转移率约为5%。此外，大约20%的非转移性鼻咽癌患者即使经过根治性的治疗也会发生远处失败，这仍然是这些患者死亡的主要原因。总之，大约四分之一的鼻咽癌患者最终会出现需要全身治疗的转移性疾病。

指南推荐的以铂为基础的化疗是一线治疗后中位无进展生存期(PFS)为5.0~7.0个月的一线治疗方案，因此需要对这些患者采取更有效的治疗策略。越来越多的证据表明，小剂量的维持治疗可以阻止诱导化疗后的肿瘤进展。口服氟嘧啶卡培他滨旨在优先在肿瘤中产生氟尿嘧啶，而不会出现与中心静脉导管相关的并发症和不便。最近，卡培他滨作为维持疗法已被证明对切除胆道癌、转移性结直肠癌、早期三阴性乳腺癌以及局部晚期NPC的患者延长PFS是有效的。先前的研究表明，卡培他滨单独或联合化疗对于转移性NPC的患者是有效的。然而，据我们所知，卡培他滨维持疗法对转移性鼻咽癌患者的疗效尚未进行前瞻性研究。

在这项非盲、随机的3期试验中，我们的目标是评估卡培他滨维持治疗加最佳支持治疗(BSC)与单纯BSC治疗在诱导化疗后达到疾病控制的转移性鼻咽癌患者的疗效和安全性。

方法

研究设计和患者资格

这项开放标签、随机3期研究于年5月16日至年1月9日在中国中山大学癌症中心（SYSUCC）进行。该试验方案得到了SYSUCC机构审查委员会的批准（补充1）。所有患者均提供书面知情同意书。符合条件的患者年龄在18至65岁之间，新诊断为转移性NPC，根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版，在4至6个周期的TPC方案治疗后，达到疾病控制（包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定，由独立审查委员会评估），第1天静脉注射紫杉醇mg/㎡，第1天静脉注射顺铂60mg/㎡，第1至14天口服卡培他滨mg/㎡，每日两次（TPC方案）。关于纳入和排除标准的更多细节，见补充1中的试验方案。

关键点

问题：卡培他滨维持治疗是否能提高新诊断转移性鼻咽癌患者的生存率？

结果：这项3期随机临床试验包括名新诊断的转移性鼻咽癌患者，其主要研究终点是改善无进展生存率，支持卡培他滨维持治疗加最佳支持治疗，而不是单纯最佳支持治疗，且毒性反应可控。

意义：本试验提供的证据表明，卡培他滨维持治疗可能是转移性鼻咽癌患者的一种有希望的替代治疗方式，这些患者在含卡培他滨的诱导化疗后获得了疾病控制，具有可控的安全性。

本研究遵循了综合报告试验标准（CONSORT）报告指南。

随机化和掩蔽

在SYSUCC使用计算机生成的随机分配序列进行区块随机化。在最后一个诱导化疗周期后的8至12周内，患者被随机分配（1:1）接受卡培他滨维持治疗加BSC（卡培他滨维持组）或单独接受BSC（BSC组）。随机分配的细节包含在统计学家准备的顺序编号、不透明、密封的信封中。治疗任务向患者和临床医生公开。

规程

BSC组的患者仅接受最佳支持治疗，即旨在缓解症状并尽可能提高生活质量的措施，直到疾病进展。卡培他滨维持治疗和最后一个诱导化疗周期之间的间隔不超过12周。卡培他滨维持组的患者接受BSC加卡培他滨，每天两次，每次mg/㎡，每3周1至14天，最多持续2年。每2个化疗周期进行一次疾病状态的客观评估，直到疾病进展。我们每3个月记录一次术后生存状况和治疗信息。根据RECIST版本1.1，肿瘤反应由一个独立审查委员会通过计算机断层扫描、F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、计算机断层扫描和磁共振成像扫描进行评估。在放射学检查过程中，独立放射科医生对治疗分配不知情，以避免潜在的偏见。患者将继续接受分配的治疗，直到出现不耐受的剂量限制性毒性反应、放射学进展、死亡或撤回同意。一旦疾病进展，根据研究者的判断，考虑到被认为具有临床益处，随后的补救治疗和重新引入TPC或卡培他滨维持治疗是允许的。局部区域放疗也允许用于有治疗反应的患者，双膦酸盐也允许用于有骨转移的患者。化疗剂量调整的详细信息见补充1中的试验方案。

研究终点

主要终点是PFS，从随机化日期到疾病进展或任何原因死亡日期（以先发生者为准）进行测量。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、总生存期（OS）和不良事件（AE）。客观缓解率是指获得完全或部分缓解的患者比例。反应持续时间定义为TPC诱导化疗开始与疾病进展或死亡的最早日期之间的间隔，以先发生者为准（补充2中的图1）。总生存率定义为随机化和死亡之间的间隔。根据美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》（4.0版）对不良事件进行评估和分级。关于终点定义和不良事件的更多详细信息，请参见补充1中的试验方案。

统计分析

该试验采用双侧5%I型错误，80%的能力检测到PFS的改善，从BSC组的6个月到卡培他滨维持组的11个月，相当于PFS中位数的危险比（HR）为0.55。考虑到这些假设，该试验设计的有效性为98名患者在48.0个月内被随机分配，并额外进行12个月的随访。在考虑5%的遗漏率后，我们估计总共需要名患者（每组52名患者）。

连续变量用中位数和IQR表示，并采用t检验或Mann-Whitney检验进行比较。分类变量以频率和百分比表示，采用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。所有疗效分析均在意向治疗人群中进行。使用Kaplan-meier方法估计存活率，使用Brookmeyer-Crowley方法计算95%的CI。使用对数秩检验比较生存差异。Cox比例风险回归模型用于计算分层HRs和相应的95%CI。比例风险假设是基于舍恩菲尔德残差确定的。测量预先指定的亚组的治疗效果一致性，并使用未经调整的Cox比例风险回归模型进行评估。进行进一步的相互作用分析，以检查不同亚组的治疗效果是否不同。所有统计分析均使用SPSS软件24.0版（SPSSInc）和R软件4.0.3版（R组用于统计计算）进行。所有P值均来自双侧测试，结果在P≤.05。

结果

病人

在年5月16日至年1月9日期间，对名新诊断的转移性NPC患者进行了筛查。排除36名不合格患者后，名患者（84名男性[80.8%]；中位年龄47岁[IQR，38-54岁]）被随机分配到卡培他滨维持组（n=52）或BSC组（n=52；图1）。

研究人群的基线特征如表1所示。几乎所有患者（例[96.2%]）均为未分化非角化癌，超过一半的患者（61例[58.7%]）同时出现鼻咽癌转移。共有89名患者（85.6%）接受了6个周期的TPC诱导化疗，15名患者（14.4%）接受了4至5个周期的TPC诱导化疗。诱导化疗的反应见附件2中的表1。

治疗依从性良好，卡培他滨的中位数为24个周期（范围2-34）。截至年5月30日，39例患者停用卡培他滨维持治疗，原因如下：完成2年卡培他滨维持治疗（n＝18），不能耐受的毒副反应AEs（n＝1），疾病进展（n＝16），死亡（n＝2），和撤回同意（n＝2）。导致治疗中断的2例死亡与治疗无关，患者死亡时未经放射学证实疾病进展。在BSC组中，40名患者因以下原因停止治疗：疾病进展（n=35）、死亡（n=1）和撤回同意（n=4）。

卡培他滨维持治疗组23例患者中有17例（73.9%）出现疾病进展，BSC组37例患者中有27例（73.0%）接受后续补救治疗。铂类化疗是最常用的二线化疗方案，卡培他滨维持组23例患者中有14例（60.9%）接受铂类化疗，BSC组37例患者中有21例（56.8%）接受铂类化疗。BSC组37例患者中有9例（24.3%）接受TPC化疗，随后接受卡培他滨维持方案，卡培他滨维持组23例患者中有4例（17.4%）再次接受TPC化疗。此外，两组60名患者中有13人（21.7%）服用了免疫检查点抑制剂。表2附录2中总结了伴随疗法或药物以及后续补救疗法的细节。

疗效

截至年5月30日，意向治疗人群随机化后的中位随访时间为33.8个月（IQR，22.9-50.7个月）。卡培他滨维持治疗组52例患者中有23例（44.2%）出现疾病进展或死亡，而BSC组52例患者中有37例（71.2%）。卡培他滨维持组的PFS中位数为35.9个月（95%CI，20.5个月未达到），显著长于BSC组的中位PFS（8.2个月[95%CI，6.4-10.0个月]）（HR，0.44[95%CI，0.26-0.74]；P=0.；图2A）。卡培他滨维持组客观有效率25%（n=13）BSC组为5%（n=6）（附件2中的表3）。卡培他滨维持组的中位反应持续时间为40个月（95%可信区间，未达到）与BSC组13.2个月（95%CI，9.9-16.5个月）（HR，0.44[95%CI，0.26-0.75]；P=0.；图2B）。

事后亚组分析显示，卡培他滨对所有患者亚组PFS的治疗效果相对一致（图3）。

唯一显著的异质性出现在同步转移的NPC中。在随访期间，卡培他滨维持组52例患者中有14例（26.9%）死亡，BSC组52例患者中有23例（44.2%）死亡，两组的OS均不成熟。卡培他滨维持组未达到中位OS，BSC组为41.5个月（IQR，未达到-未达到）。卡培他滨维持组和BSC组在OS方面无显著差异（HR，0.59[95%CI，0.30-1.16]；P=0.13；附件2中的图2）。排除接受交叉治疗的患者后，观察到BSC组和卡培他滨维持组之间存在显著的OS差异（附件2中的图3）。

安全性

记录了接受指定治疗的卡培他滨维持组50名患者和BSC组48名患者的不良反应。最常见的1级或2级不良事件是贫血、中性粒细胞减少、手足综合征、恶心呕吐和粘膜炎。然而，3级或4级不良事件的总体发病率较低。与BSC组相比，卡培他滨维持组的手足综合征、恶心呕吐和粘膜炎的发生率更高。卡培他滨维持组的3级或4级不良事件包括贫血（6[12.0%]）、手足综合征（5[10.0%]）、恶心呕吐（3[6.0%]）、疲劳（2[4.0%]）、粘膜炎（2[4.0%]）、中性粒细胞减少症（1[2.0%]）和血小板减少症（1[2.0%]）。1名患者因疲劳、恶心和呕吐而停止维持治疗。6名患者剂量调整的原因是中性粒细胞减少（n=1）、疲劳（n=1）、恶心呕吐（n=2）和手足综合征（n=3）。未观察到与治疗相关的死亡。TPC诱导化疗期间的总体安全性见表4中的不适用项2，维持治疗期间的总体安全性见表2。

讨论

据我们所知，这是第一个3期随机临床试验，研究卡培他滨维持治疗在BSC基础上对新诊断的转移性鼻咽癌患者的疗效，这些患者在TPC诱导化疗4-6周期后获得疾病控制。我们证明了卡培他滨维持治疗加BSC与单用BSC相比可改善PFS，并且毒性特征可控。

鼻咽癌对以铂为基础的化疗敏感，有效率为40%至65%。在疾病控制后延长全剂量化疗可能是不可行的，因为累积的毒性效应和逐渐减少的益处。然而，在缺乏进一步干预的情况下，大多数反应性转移性鼻咽癌患者在一线治疗后不久就会经历疾病的进展。与全量化疗相比，低剂量维持性化疗耐受性好，有望成为进一步改善疗效的一种有吸引力的策略。在我们的随机临床试验之前，两项回顾性研究报告了全身化疗后使用氟尿嘧啶类似物维持化疗对转移性鼻咽癌患者的前景。在这项试验中，我们前瞻性地证实了在诱导化疗的基础上加用卡培他滨维持治疗对转移性鼻咽癌患者的疗效。这一策略可能是一种患者易接受、易于使用和成本效益高的治疗方法。

目前的研究结果显示，与BSC组相比，卡培他滨维持组的中位PFS显著改善(35.2个月比8.2个月)。几种潜在的机制可以解释维持性卡培他滨对PFS的影响，以及使用卡培他滨作为维持性治疗而不是随后的挽救治疗的基本原理。首先，导致疾病控制的初始系统治疗会留下残留的恶性细胞，这些细胞可能会通过随后的维持治疗被立即根除。第二种可能性是，卡培他滨维持治疗将通过减轻肿瘤负担延缓远处微转移疾病的生长，并消除远处微转移病灶。第三，低剂量维持性化疗可能通过抑制肿瘤血管生成和增强对肿瘤相关抗原的免疫反应来诱导血管生成导致休眠。最近，3项随机多中心研究表明，抗程序性细胞死亡蛋白1(anti-pd-1)联合标准吉西他滨加顺铂(Gp)化疗在新诊断的转移性鼻咽癌患者中具有满意的疗效和可耐受的毒副作用。TPC化疗联合抗PD-1是否具有相同疗效也值得进一步探讨。此外，Keynote-最近更新的结果表明，帕博丽珠单抗治疗的中位OS为17.2个月，化疗为15.3个月，但对于接受铂预处理的复发或转移性鼻咽癌患者来说，毒副作用较小。结果表明，抗PD-1也可能是复发或转移性鼻咽癌的一种有前途的维持治疗方案。卡培他滨维持化疗联合免疫检查点抑制剂治疗转移性鼻咽癌的疗效和安全性值得进一步研究。

在年一项具有里程碑意义的鼻咽癌复发或转移的3期研究中，Zhang等人报告说，GP方案的PFS和OS优于氟尿嘧啶加顺铂，确立了GP作为首选的一线方案。然而，GP患者的中位PFS仅为7.0个月。在我们的研究中，选择TPC方案而不是GP方案作为第一线治疗方案是基于几个理由的。首先，几项临床试验表明，紫杉烷与顺铂和氟尿嘧啶(TPF)联合使用可显著延长晚期头颈癌患者的生存期，且毒性反应可控。TPF方案对转移和/或复发的鼻咽癌也被证明是有效的，客观有效率为74%。其次，一项比较不同一线方案的回顾性研究发现，GP方案和TPF方案在治疗转移性鼻咽癌方面没有显著差异。第三，在TPF方案中用卡培他滨替代氟尿嘧啶导致难治性和复发性鼻咽癌患者的中位PFS为8.0个月，并可耐受毒副作用。第四，在诱导期内使用已被证明有效且耐受性良好的维持剂，既有继续进行有益治疗的优点，又有单一药物治疗安全性提高的优点。鉴于TPC方案具有良好的抗肿瘤活性，针对转移性鼻咽癌患者的TPC与标准GP方案的对照、随机3期研究正在进行中(ChiCTR1907112)。

卡培他滨维持组患者比BSC组患者经历更多的不良反应。与BSC组相比，卡培他滨维持组发生4种3~4级不良反应(贫血、手足综合征、恶心呕吐和粘膜炎)的频率更高。先前的研究表明，卡培他滨治疗与手足综合征相关，手足综合征是最常见的治疗急诊毒副反应（AE），维持治疗中3级或更高级别事件的发生率为10%。卡培他滨维持组仅有3~4级贫血(12.0%)、手足综合征(10.0%)、恶心呕吐(6.0%)等不良反应发生在5%以上。然而，卡培他滨维持组的紧急不良反应在调整剂量的大多数患者中都是可控的，没有发生与治疗相关的死亡。在接受转移性鼻咽癌维持治疗的患者中，卡培他滨的安全性似乎是普遍可以接受的。

在过去的几十年里，对几种细胞毒剂进行了持续治疗12个月或24个月的评估，考虑到80%到90%的转移性鼻咽癌患者在诱导化疗后2年内会经历疾病进展，本研究选择了最长2年的持续时间。为了确保维持治疗期间的耐受性，方案规定的卡培他滨每日剂量(mg/m2)略低于标准剂量(mg/m2)。截至最后一次随访，18例患者完成了2年的卡培他滨维持治疗，毒副作用可接受。但也有一些尚未解决的问题需要进一步探索。卡培他滨维持的最佳时间尚不清楚。此外，研究方案的活性与肿瘤生物标志物之间的潜在联系仍不确定。需要进行前瞻性研究来确定卡培他滨维持的最佳持续时间，并确定哪些人可能从维持治疗中受益更多。

局限性

这项研究有一定的局限性。首先，OS事件在本研究中并不成熟。然而，我们已经观察到，在这一群体中存在OS获益的趋势。BSC组的绝对死亡人数高于卡培他滨维持组(23比14)。需要更长时间的随访来评估维持治疗观察到的PFS益处是否可以转化为OS益处。其次，这是一项单中心研究；这些发现应该得到多中心研究的证实。第三，这项试验排除了65岁以上的患者，考虑到他们对治疗的耐受性问题；因此，我们的结果可能不能推广到老年患者。

结论

在这项第3阶段随机临床试验中，卡培他滨联合BSC治疗转移性NPC患者在接受含卡培他滨的诱导化疗后，其PFS优于单用BSC治疗。卡培他滨也表现出可控的毒性作用。

专家简介

李文华

刘道静

杨秋辉

吴骁凡

中国科医院-温州医科大学联合培养硕士研究生

叶智敏

中国科医院头颈放疗科副主任医师

医学博士硕士生导师

浙江省抗癌协会鼻咽癌青委会委员

浙江省肿瘤防治联盟委员

发表SCI论文17篇，累计影响因子达40余分，并承担省部级及卫生厅课题多项

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